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瑞德西韋成名史:誰托起了“人民的希望”?
發布者:    發布時間:2020/3/9 10:42:05    閱讀:

 第一幕:誕生,一步飛越

時間退回2012年,Gilead的化學家們合成了一系列1'-取代的腺苷類似物。其中有一個氰基取代的小分子,簡稱Nuc。它的體外試驗表現突出,在抑制各類RNA病毒(包括丙肝病毒、SARS病毒等)上都明顯優于同類。Nuc需要細胞內合成代謝以產生活性三磷酸代謝物(NTP),從而抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)。但細胞內第一磷酸化過程緩慢,是個限速步驟。聰明的化學家們想到直接用單磷酸酯修飾Nuc母核,這樣就可以跨過這一步驟,替細胞先完成這個磷酸化過程。于是,變身為磷酸酰胺酯的Nuc成為了一個新的化合物,它在Gilead Science的代號是GS-5734Remdesvir從此開始了它超越前輩的不凡旅程。

第二幕:成長,希望的田野

2015-2016年,Gilead聯合美國軍事醫學傳染病研究院(USAMRIID)、美國CDC和波士頓大學,大范圍測試了Remdesvir在動物體內和體外抗病毒活性。不負眾望,Remdesvir顯示出了廣泛的抗絲狀病毒活性和RNA病毒活性,包括馬堡病毒、流感病毒、拉薩熱病毒和MERS等。在埃博拉病毒感染3天后的恒河猴中給予Remdesvir治療,所有恒河猴都成功存活。研究人員總結:在哺乳動物體內,GS-5734 是選擇性強,細胞毒性低的埃博拉病毒抑制劑。

彼時,在埃博拉極高死亡率的威脅下,已有兩例患者通過“同情使用”途徑接受了Remdesvir的治療。

2015年底,一位曾在塞拉利昂工作的英國護士,埃博拉感染復發,并伴有嚴重的腦膜炎。多方協調后,她緊急使用了Remdesvir,用藥14天后她的“狀況得到了極大改善”,且未發生嚴重不良事件。此時,RemdesvirI期健康人安全性和藥代動力學試驗也已經開始。該試驗未在clinicaltrials.gov注冊,筆者也未查詢到該試驗結果相關的報道。

2016年底,幾內亞一名新生兒急性了感染埃博拉病毒。經多方批準,她在出生后第2天開始使用一種候選埃博拉藥物Zmapp3次用藥后病毒載量先降后升。醫生為她進行了白細胞輸注并進行了第四次用藥。出生19天時,她換用了同為埃博拉候選藥物的Remdesvir。用藥第二天,她的病毒檢測轉陰,用藥仍舊持續了12天,未發生藥物相關不良反應。這名新生兒在第33天治愈出院。

第三幕:成熟,多線并進

2016年,美國CDC專門對Remdesvir和它的前輩Nuc進行了針對性試驗,且擴大了所測試病毒的范圍,包括多種絲狀病毒,肺炎病毒和副粘病毒。結果再次確認了Remdesvir擁有10-100倍于Nuc的抗病毒活性,也為未來更廣泛的抗病毒適應癥提供了依據。

2017年發表的一篇埃博拉藥物綜述中,作者指出RemdesvirI期臨床試驗已經完成,II期試驗正在進行。

在埃博拉II期試驗進行的同時,美國和波蘭3所大學的研究人員又測試了Remdesvir對其他流行和人畜共患冠狀病毒的抑制活性。結果表明它具有廣譜的抗病毒效力,這其中包括SARSMERS。在SARS感染小鼠模型中,早期給予Remdesvir可以顯著降低肺部病毒載量,減輕癥狀和呼吸功能損傷。研究者還特別指出:最重要的是它對“未來新的冠狀病毒”可能也有效。

2018年初,NIH資助3所美國大學的研究人員研究了SARSMERS等冠狀病毒對Remdesvir的易感性和耐藥性研究。研究發現了耐藥性的可能機制,并指出可以通過提高無毒性劑量來克服耐藥性,為進一步開發Remdesvir作為廣泛的抗冠狀病毒藥物提供了證據。

2019年,Remdesvir針對埃博拉感染者的II期試驗也完成了。此項研究由NIAID發起,在幾內亞和利比亞當地衛生機構的支持下,在38名精液中攜帶埃博拉病毒的男性幸存者中展開。此項試驗于2016年在clinicaltrials.gov注冊,筆者未查詢到試驗結果相關的報道。

第四幕:低谷,埃博拉重挫

20188月,剛果再次爆發埃博拉疫情。Remdesvir跟另外三個候選藥物一起,4組平行進入針對埃博拉患者的II/III期臨床試驗,這就是著名的PALM試驗。試驗期間,499人的期中分析結果顯示Remdesvir死亡率 53%,高于其他三組(29% REGN-EB334% mAb11449%ZMapp)。Remdesvir無法繼續——此后入組的患者被停止隨機至Remdesvir組。

在這次真刀真槍面對埃博拉疫情的試驗中,Remdesvir提前黯然退場。

在美國本土,NIAID正在對MERS病毒開展試驗,比較Remdesvir和洛匹那韋利托那韋(克力芝)的活性。體外試驗中,Remdesvir活性顯著優于克力芝;小鼠試驗中,預防性和治療性地給予Remdesvir都能改善肺功能,降低肺部病毒載量和嚴重肺損傷,相比之下,克力芝療效甚微。

PALM重挫后,Gilead宣布不會放棄,稱在未來對此次試驗的全面分析會提供更多關于Remdesvir應用的認識。此時,時間已來到2019年底。

第五幕:新生,新冠來了

2020年初,湖北武漢,后面的故事盡人皆知。

2月初,首先是中國醫學科學院、中日友好醫院牽頭發起了Remdesivir治療COVID-19的兩個臨床研究,NMPA火速審批通過。Gilead為此提供免費藥物和必要的方案設計、執行等支持。

NIAID隨后也發起了一個Remdesivir治療新冠患者的II期臨床試驗。Gilead為此提供免費藥物和必要的方案設計、執行等支持。

2月底,一直低調的Gilead首次宣布自己將作為申辦方,在全球開展兩個RemdesivirIII期臨床試驗,預計覆蓋以亞洲國家為主的約1000名新冠患者,3月開始招募。

這期間,一篇新英格蘭雜志發表的1例使用Remdesivir治療美國確診新冠患者的報道傳遍世界。

尾聲:“人民”的Remdesivir

8年來,一直備受各大金主青睞的Remdesvir會不會在新冠疫情中功成名就,還是未知數。如果一兩個月后我們得到了確證的好消息,那么下一個需要關注的問題就是:Gilead公司之外的各方公共資金的投入,最終能否換來一個人民負擔得起的藥價?畢竟,無論是美國納稅人還是中國納稅人,都為Remdesvir的研發出過一份力,這是“人民”的Remdesvir,名副其實,“人民的希望”。但愿,不僅美國和中國用得起新藥,世界那邊,歐洲、南美、柬埔寨、非洲,需要的患者都能用得起它。據華爾街日報214日的報道:根據摩根斯坦利的一項研究(細節未知),Remdesvir在中國市場的估價為每支260美金(約1800人民幣)。一個5-10天的療程,約為9000-18000人民幣。

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